▎药明康德实质团队剪辑
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要特征包括大脑中β-淀粉样卵白千里积、神经元内tau卵白变成的纤维缠结等。在AD病理出现的同期，AD患者脑内神经元的活性并非单纯地下落，反而往交往会出现十分的激昂与扼制失衡，这种十分的神经元激昂性被以为是导致神经元毁伤的要道机制，驱动了AD关系的神经退行性病变发生。然则，AD脑内神经元十分激昂性的发渴望制尚不解确，这亦然该领域公认的紧迫谜团之一。
近日，中国科学本事大学神经退行性疾病议论中心申勇讲解注解团队在《神经元》（Neuron）期刊发表议论，处分了这项要紧科学勤奋。β-分泌酶（BACE1）是一种与AD病理密切关系的卵白酶。这项议论飘扬出BACE1的新底物——GABA A 受体（GABAAR）β亚基，况兼发现恰是AD患者脑内升高的BACE1过度切割GABAAR β亚基，导致GABAAR这一扼制性神经递质受体功能受损，促进了神经元过度激昂，最终加重淀粉样斑块千里积和融会功能隔断。
为了长远领悟AD神经元过度激昂的原因，议论团队聘用了大概模拟AD患者淀粉样斑块病理特征的APP23转基因小鼠模子。APP23小鼠在3月龄时出现空间记念隔断；6-9月龄启动变成淀粉样斑块。
议论显现，在3月龄时，尚未出现淀粉样斑块的APP23小鼠海马齿状回颗粒细胞如故阐明出显赫的过度激昂，这一格式与GABAAR介导的扼制性电流减少密切关系。而在12月龄时，AD小鼠的颗粒细胞中神经元依然过度激昂。这与在AD病东说念主脑内不雅察的格式一致，讲解神经元十分激昂性在AD发生的早期如故存在。
此前的议论左证标明，GABAAR功能受损可能会促进神经激昂过度和融会隔断，包括AD和癫痫。在最新议论中，作家分析了小鼠和AD患者脑组织中GABAAR不同亚基及BACE1的抒发水平，发现GABAAR β1/2/3亚基的减少可能是导致脑内扼制性电流功能毁伤的机制。
下一个问题当然是，这些减少的亚基去哪了？议论团队在AD患者以及APP23小鼠脑内均不雅察到了GABAAR β1/2/3亚基的片断，这提醒作家，其减少可能由十分的卵白酶切割所导致。
更进一步，ag百家乐解密议论团队发现，切割淀粉样卵白前体卵白（APP）的要道卵白酶BACE1，恰是切割GABAAR β亚基的卵白酶。AD病东说念主脑内的BACE1上调，导致GABAAR β亚基的过度切割，毁伤了其介导的扼制性电流。由此，这一职责初次确认了BACE1在调控神经元激昂性中的径直作用。
图片开端： 123RF
为进一步探讨神经元十分激昂性病理意旨，议论团队构建了一种无法被剪切的GABAAR β3亚基突变体亚型。在APP23小鼠海马中抒发这种突变亚型后，议论团队发现小鼠颗粒细胞的过度激昂得到了显赫改善，其海马区的淀粉样卵白斑块面积减少了84%，空间记念智商也归附至接近平方水平。
这组推行标明，靶向BACE1对GABAAR β亚基的剪切，大概改善神经元十分激昂，并助于缓解AD的病理进展。
▲议论显露图（图片开端：原始论文[1]）
由此，该议论不仅初次揭示了AD病东说念主脑内神经元激昂性的发渴望制，即BACE1对 GABAAR β亚基的十分剪切作用，损害了神经元的扼制性功能，导致了AD神经元激昂性的发生，还揭示了早期搅扰神经元过度激昂可能在 AD 的推辞和调节中具有紧迫意旨。
中国科学本事大学神经退行性疾病议论中心特任副议论员毕丹蕾和包红为论文共同第一作家，申勇讲解注解、毕丹蕾副议论员和岑岭副议论员为共同通信作家。该议论得到基金委、中国科学院和科技部的资助。
原始论文：
[1] D.L. Bi, H. Bao et al., BACE1-dependent cleavage of GABAA receptor contributes to neural hyperexcitability and disease progression in Alzheimer’s disease. Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.01.030
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