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揭示EGFR突变型NSCLC耐药新机制
撰文 | 羊羊
肺癌是民众有关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的亚型。多年来，学界在融会NSCLC的分子机制，尤其是表皮滋长因子受体（EGFR）突变的作用等方面取得了挫折施展。针对这些突变的靶向调节药物——EGFR酪氨酸激酶扼制剂（TKIs），显耀改善患者预后，且具有更优的安全性。关系词，尽管EGFR-TKIs在驱动调节中取得了奏效，但捎带这些基因突变的患者仍会出现疾病施展。关于这些EGFR-TKIs产生耐药的患者，最好的处理要领仍未明确。
2025年1月，海外泰斗期刊Journal of Hematology & Oncology（IF：29.5）在线发表CTONG-1803/ALTER-L001商议，该商议是首个针对EGFR突变NSCLC患者极端耐药状态的前瞻性临床锤真金不怕火，旨在探索安罗替尼与EGFR-TKIs聚会调节在EGFR-TKIs调节后出现渐渐施展、寡施展或潜在施展的晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。广东省东说念主民病院吴一龙西宾行动商议通信作家，陈华军西宾、涂海燕西宾行动共同第一作家。
图1.商议首页截图
民众首个！探索EGFR突变NSCLC极端耐药状态
安罗替尼是一种多靶点小分子TKI。在未经调节的调感性EGFR突变NSCLC患者中，安罗替尼与克唑替尼的聚会在ALTER-L004商议中透露出考究的疗效耐受性；FL-ALTER商议中，安罗替尼聚会吉非替尼也显耀延迟了患者无施展生涯期（PFS）。ALTER0303商议标明，接纳安罗替尼行动三线或后续调节的晚期NSCLC患者，得回了考究的调节恶果。此外，一些有限的归来性商议标明，EGFR-TKIs与安罗替尼的聚会是EGFR-TKIs耐药患者的一种可行调节遴选。
关系词，很少有前瞻性锤真金不怕火专注于评估安罗替尼与原EGFR-TKIs聚会有筹算在特定施展状态（包括渐渐施展）的NSCLC患者中的疗效和安全性。基于此，怒放标签、单臂、多中心的II期CTONG-1803/ALTER-L001商议，旨在评估EGFR-TKIs与安罗替尼聚会调节在先前EGFR-TKIs调节后出现渐渐施展、寡施展或潜在施展的患者中的疗效和安全性。
商议入组18-75岁，经组织学或细胞学确诊EGFR突变阳性为NSCLC，且在接纳EGFR-TKIs调节后出现渐渐施展、寡施展或潜在施展的患者。给药有筹算为安罗替尼（12mg/d）口服2周停1周，以3周为一个周期，EGFR-TKIs持续原有筹算使用。商议主要尽头为PFS，次要尽头包括6个月和12个月的PFS率、客不雅缓解率（ORR）、疾病抑制率（DCR） 、总生涯期（OS）和安全性。
mPFS达9.1个月，疾病施展后持续用药仍获益
▌疗效恶果分析
圭表2023年9月4日，入组的120例患者中有72东说念主疾病施展或死亡。mPFS为9.1个月（95% CI 6.8-11.7）。6个月和12个月的PFS率永诀为68.5%（95% CI 58.7-76.4）和38.8%（95% CI 28.4-49.0）（图2A）。亚组分析见图2B。
接纳第一代/第二代和第三代EGFR-TKIs一线调节患者的mPFS永诀为9.2个月（95% CI 6.7-12.6）和10.3个月（95% CI 6.1-13.3）（图2C）。有/无脑调理患者的mPFS永诀为6.8个月（95% CI 3.5-21.7）和9.2个月（95% CI 6.8-11.7）（图2D）。疾病施展后，61 例患者（50.8%）脱手接纳初度后续抗肿瘤调节（FST）。mOS未锻真金不怕火，12个月的OS率为81.1%（95% CI 71.8-87.5）。从脱手接纳一线EGFR-TKIs调节算起，总体mPFS朝上20个月。
图2.（A）通盘患者的PFS；（B）PFS亚组分析；（C）一线第1代/第2代和第3代EGFR-TKI调节患者PFS；（D）有和无脑调理患者的PFS
图3 从脱手接纳一线EGFR-TKIs调节到全身性疾病施展时刻
此外，患者总体ORR和DCR永诀为6.7%（95% CI 2.9-12.7）和87.5%（95% CI 80.2-92.8）。在120例患者中，76例（63.3%）患者的靶病灶大小较基线有所削弱。
图4.通盘患者靶病灶大小最好百分比变化的瀑布图
▌安全性
116例患者（96.7%）讲明了调节本领出现的不良事件（TEAEs），63例患者（52.5%）讲明了3级或以上的TEAEs。49例（40.8%）患者因出现TEAEs而中断调节或减少剂量，15例（12.5%）患者驱逐调节。最常见的TEAEs是泻肚（53.3%）、高血压（50.0%）和卵白尿（39.2%）。
▌生物象征物分析
基于血浆的NGS分析揭示了渐渐施展、寡施展或潜在施展的潜在耐药机制（图5A）。在接纳第一代/第二代EGFR-TKIs调节的患者中，23.8%（5/21）的患者存在已知的耐药机制，一都为EGFR T790M突变，2例患者同期存在TP53突变（图5C），ag百家乐接口多少钱76.2%（16/21）的患者耐药机制不解。在接纳第三代EGFR-TKIs调节的患者中，一例患者同期出现EGFR D1012Y和TP53突变，两例患者同期出现SMARCA4突变。
施展时血浆NGS分析透露了与安罗替尼联用后的潜在耐药机制（图5B）。在接纳第一代/第二代EGFR-TKIs调节的患者中，与基线比拟，60%（3/5）的患者保留了T790M，3例患者新出现了T790M。关于接纳安罗替尼和第三代EGFR-TKIs调节的患者，基线EGFR D1012Y的患者持续保留，但TP53在施展时淹没，该患者的靶病灶削弱5.1%，病情融会，PFS为3.7个月。一例患者的SMARCA4淹没。
在调节本领ctDNA样本中EGFR明锐突变（L858R和19del）的分子动态分析中，EGFR明锐突变在第三个周期减少或未检测到，而在施展时增多或再次出现。值得预防的是，54.5%（6/11）的患者的EGFR突变被拔除。EGFR拔除/未拔除患者的mPFS永诀为6.2个月（95% CI 4.8-13.2）和3.4个月（95% CI 2.4-3.7）（P=0.0007）（图5D）。
图5 基因突变分析、潜在耐药机制和EGFR明锐突变分子动态分析
为患者提供有用、方便、耐受性考究的调节新遴选
CTONG-1803/ALTER-L001商议是首个前瞻性探索抗血管生成小分子药物聚会EGFR-TKIs在特定EGFR-TKIs施展状态中的商议。该商议达到了主要尽头，恶果透露，安罗替尼聚会EGFR-TKIs在一线EGFR-TKIs调节后出现渐渐施展、寡施展或潜在施展的NSCLC患者中，mPFS达到了9.1个月。关于一线接纳第三代EGFR-TKIs调节的患者，中位PFS为10.3个月，与一线接纳第一代/第二代EGFR-TKIs调节的患者（9.2个月）同样。
亚组分析透露，通盘患者（包括抽烟者或存在脑调理的患者）均能从聚会调节中获益。既往商议（如ASPIRATION和LUX-Lung 5）曾讲明在施展后持续使用EGFR-TKIs的潜在益处，而CTONG-1803/ALTER-L001商议的恶果进一步提拔了这一不雅点。
在耐药机制方面，该商议初度探索了在渐渐施展、寡施展或潜在施展阶段以及安罗替尼聚会调节后的耐药机制。恶果透露，与既往报说念的EGFR-TKIs得回性耐药机制不同，该商议中耐药机制相对简便，且穷乏可靶向的改动。此外，商议还发现54.5%的患者在调节的第三个周期收尾了EGFR明锐突变的拔除，且拔除患者的中位PFS显耀更长。这标明早期拔除EGFR突变可能是展望EGFR-TKIs聚会安罗替尼疗效的主义。
该商议存在一些局限性。率先，这是一项单臂商议，未成就单独使用EGFR-TKIs的对照组，因此无法笃定聚会战术中各组分的孝顺。其次，很多相宜寡施展界说的患者更妥当接纳局部调节，因此未纳入本商议。此外，该商议中寡施展或潜在施展患者的样本量较小，且接纳奥希替尼调节的患者数目有限，辅导需要更大样本量的商议来得回更可靠的恶果。
总而言之，CTONG-1803/ALTER-L001商议标明，EGFR-TKIs聚会安罗替尼的调节战术不仅延迟了原EGFR-TKIs的临床获益，还为特定施展状态（如渐渐施展）的患者提供了一种有用、方便且耐受性考究的调节遴选。将来需要更大样本量和赶快对照遐想的商议来进一步探索这一调节有筹算的价值。
参考文件：
[1]Chen, HJ, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment（CTONG-1803/ALTER-L001）. J Hematol Oncol 18, 3（2025）.
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