2025年1月31日，Science期刊在线发表了题为Casz1 is required for both inner hair cell fate stabilization and outer hair cell survival的谈判论文，该谈判由中国科学院脑科学与智能技能超卓编削中心 （神经科学谈判所）刘志勇谈判组完成。该项谈判报说念了锌指转录因子Casz1在听觉毛细胞（hair cell, HC）气运踏实与生涯保管中的双重作用，并通晓了Casz1施展功能的分子机制，为探索基因垄断栽培听觉毁伤提供了新的想路和靶点。
哺乳动物的声息感知依赖于耳蜗中的两类HC：内毛细胞（inner hair cell,IHC） 和外毛细胞（outer hair cell,OHC） 。它们顶部齐具有纤毛结构，声息振动使纤毛发生偏转并激活OHC和IHC（图1）。其中OHC通过改变其细胞长度以施展声息放大器的作用，IHC则是主要的声息感受细胞，与螺旋神经节变成突触聚合。群众约有1/5东说念主群受到不同进程听力毁伤，由遗传突变、杂音及耳毒性药物等导致的HC去世是感音性耳聋的遑急要素之一。然则，哺乳类动物包括东说念主类不具备再生栽培HC的武艺。因此，长远谈判OHC和IHC气运决定和保管存活的分子机制，对匡助耳聋患者规复听觉功能具有遑急的临床意旨。
图1耳蜗听觉上皮柯蒂式器（Organ of Corti）及纤毛结构
（A）耳蜗柯蒂式器包含一瞥IHC和三排OHC及多种类型的赈济细胞。（B）小鼠耳蜗HC扫描电子显微镜纤毛结构，OHC的纤毛（紫色）呈现V或W型，IHC的纤毛（蓝色）呈现“一”字形。
频年来的谈判发现， Tbx2是IHC气运决定、分化温暖运保管的要津转录因子，而Insm1和Ikzf2关于OHC的气运保管、存活和功能至关遑急。然则，耳蜗前体细胞最终怎么发育为OHC和IHC的精准基因调控收集还知之甚少。举例，是否存在一类基因好像同期调控IHC和OHC的气运踏实和存活尚不通晓。刘志勇谈判团队通过分析OHC和IHC的显赫互异抒发基因，发现了一个物种间保守的锌指转录因子Casz1。其在胚胎晚期直至成年IHC中一直高抒发，但只在胚胎晚期和年少期OHC中瞬时抒发（图2左）。
谈判团队通过系统性分析要求性Casz1敲除小鼠，发当今胚胎期缺失Casz1后，IHC不错广宽产生，但其细胞气运情状变的不踏实，驱动抒发OHC基因 (举例Prestin) 并逐步下调IHC基因 (举例vGlut3) ，最终完成IHC向OHC的气运周折，产生一类外毛细胞样细胞 （induced OHC like cells，iOHCs） 。另外谈判东说念主员发现，降生后要求性敲除Casz1，IHC的发育不受影响或者影响甚微，这标明Casz1的中枢作用在于胚胎阶段，它如同“督察者”一般，确保IHC的气运不偏离轨说念，防守其周折为OHC（图2右）。然则，在 OHC 中，ag百家乐网站Casz1演出的扮装截然有异，其主要任务是保管OHC存活。尽管失去Casz1的OHC 已经好像完成早期发育，但跟着小鼠成长至成年，这些细胞会不能幸免地驱动去世。由于OHC和IHC的特等，要求性Casz1敲除小鼠最终施展出严重的听力辛苦。
图2 Casz1在耳蜗HC发育中的抒发特征偏激功能
（左）Casz1在耳蜗HC中的抒发时势。（右）Casz1早期要求性敲除导致IHC逐步回荡为iOHCs，以耳蜗顶部为例，有67.3%的IHC发生周折。iOHC抒发OHC分子标志物Prestin，而下调IHC分子标志物vGlut3。
为了长远探究Casz1调控HC发育的分子机制，谈判团队借助全长单细胞转录组分析技能，对缺失Casz1后OHC和IHC的基因抒发变化进行了全面通晓。进一步通过遗传学回补实践阐明了转录因子Gata3是Casz1的遑急下流效应分子。Gata3在Casz1-/- IHC中显赫下落，在Casz1-/- 小鼠中回补Gata3, 不错有用防止Casz1-/- IHC的特等温煦解OHC的去世表型，最终达成Casz1-/-小鼠听觉功能的部分规复（图3）。
由于Tbx2被报说念在IHC分化中施展遑急作用，而Insm1被报说念在OHC分化早期施展作用，谈判团队进一步通过小鼠体内遗传学实考理解了Tbx2对Casz1施展上位 （epistatic） 调控作用，过抒发Tbx2能透顶封锁Casz1-/- IHC向OHC转分化。另外，作家也理解了Casz1-/- IHC向OHC周折的历程并不依赖于Insm1，辅导Casz1敲除介导的IHC向OHC的转分化历程并不一定要富饶沟通OHC广宽的发育轨迹。
综上，刘志勇谈判团队通过单细胞转录组、电生理纪录、电镜、细胞功能分析和小鼠遗传学模子等技能初次通晓了Casz1在听觉HC中的双重作用，揭示了Tbx2-Casz1-Gata3转录调控通路参与早期IHC的气运踏实，也发现了Casz1在纤毛发育和OHC存活中不能或缺的作用（图3）。该谈判着力不仅为基础听觉科学谈判边界增添了遑急一环，也为将来促进HC再生及纤毛功能规复提供了潜在基因靶点，将有望推好听觉毛细胞毁伤基因诊疗边界的发展，为听力辛苦患者带来福音。
缺失Casz1导致IHC转分化为iOHC并随同OHC去世。Gata3动作Casz1的下流效应分子，其过抒发可缓解Casz1缺失引起的HC特等，并部分规复小鼠听力。Tbx2通过上位颐养 Casz1促进IHC基因抒发并防止OHC基因抒发，同期Casz1也可能障碍调控Tbx2抒发。
中科院脑智超卓中心刘志勇谈判员为该谈判的通信作家，脑智超卓中心博士后孙雨薇为该论文的第一作家，博士生任旻蕙对转录组分析作念出了遑急孝顺，博士生罗正南、孙素红、王广琴和副高等实践师贺顺姬对小鼠构建作念出了遑急孝顺。博士生李书亭、张迪协助单细胞转录组的湿实践和分析。第九东说念主民病院宋雷谈判员及博士生张宇参与了OHC非线性膜电容分析，好意思国University of Utah (犹他大学) 东说念主类遗传学系的Suzanne L Mansour教育提供了遑急的转基因动物并协助论文撰写和修改。
http://doi.org/10.1126/science.ado4930
制版东说念主：十一
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