撰文 | 格格

肿瘤是一种复杂的疾病，其发展波及多个法子和阶段，包括原发肿瘤的酿成、肿瘤细胞的增殖和扩散、以及远方逶迤的发生。了解这些法子和阶段的贯注经由关于开拓更有用的肿瘤颐养策略至关紧要。然而，当今关于肿瘤细胞分裂次数的量化仍然是一个挑战。天然不错通过检测突变来探讨肿瘤的演化进程，但并非通盘突变都与细胞分裂相干，举例一些突变可能由其他成分引起，如DNA建筑错误或环境线路。因此，亟需开拓新的行为来量化细胞分裂。

近日，来自好意思国哈佛医学院遗传学系的Kamila Naxerova征询团队在Nature Genetics杂志发表题为Quantifying cell divisions along evolutionary lineages in cancer的征询论文，该征询开拓了一种基于DNA复制相干突变（相称是微卫星访佛序列中的多聚鸟嘌呤）来量化细胞分裂的新行为。

征询东说念主员领先构建了多聚鸟嘌呤指纹，用于跟踪细胞分裂经由（图一）。通过PCR和片断长度分析，征询东说念主员皆集了分支经由模子和立地游走模子细则了58个多聚鸟嘌呤位点的基因型溜达，并成立了数学框架来解释这些溜达，并推导出基因型之间的L1距离与细胞分裂次数之间的关系。

为了考证多聚鸟嘌呤指纹的有用性，征询东说念主员进行了体外进化施行。征询东说念主员讲授了多聚鸟嘌呤突变率与细胞分裂次数呈线性关系，并探讨了DNA错配建筑功能完竣 （MMRp） 和DNA错配建筑功能错误 （MMRd） 细胞在多聚G位点上的平均突变率。此外，通过分析肠腺隐窝和克隆性扩增的造血干细胞，征询东说念主员发现快速分裂的细胞比慢速分裂的细胞累积更多的多聚G突变，这与DNA团员酶滑动导致的突变累积机制一致。

征询东说念主员欺诈多聚鸟嘌呤指纹构建了结直肠癌的平方组织、腺瘤、原发、淋凑趣逶迤和远方逶迤的进化树，并分析了不同阶段的细胞分裂次数。征询东说念主员发现结直肠癌的原发肿瘤与发源细胞之间的平中分裂次数，与平方肠干细胞克隆扩增的分裂次数相通。此外，原发肿瘤分化发生在祖细胞 （MRCA） 之后的250次分裂掌握，而淋凑趣逶迤发生在372次分裂掌握，远方逶迤则发生在507次分裂掌握。征询东说念主员进一步分析发现远方逶迤的细胞分裂次数显耀高于原发肿瘤的其他区域，凯时AG百家乐这与远方逶迤发源于亚克隆扩增区域的不雅察成果一致。此外，征询东说念主员还探讨了远方逶迤最早可能在肿瘤发生后的5.6年发生，这与临床不雅察到的远方逶迤常常在原发肿瘤分化之后发生的成果一致。

进一步，征询东说念主员分析了34例多灶性肺腺癌患者的73个肿瘤样本，并构建了肿瘤对之间的进化树，探讨了它们共同发源细胞的分裂次数。征询东说念主员发现多灶性肺癌的细胞分裂次数与原发肿瘤的细胞分裂次数相通，但低于结直肠癌。临了，为了惩处临床样本中可能存在的肿瘤细胞纯度问题，征询东说念主员提倡使用凝合统共 （CoaR） 算作测量观念，通过分析肿瘤对之间的CoaR值，将肿瘤对分为沉寂原发肿瘤和肺内逶迤，并发现CoaR与肿瘤发源类型相干，而况CoaR与无通晓活命期相干。此外，征询东说念主员还发现CoaR在头颈部鳞状细胞癌中的应用，获胜地将逶迤性肿瘤与原发肿瘤分歧开来，这标明CoaR不错应用于多种肿瘤类型的分析。

图一 DNA团员酶滑动导致聚鸟嘌呤访佛序列中出现突变的默示图

总之，该征询开拓了一种通过分析聚鸟嘌呤访佛序列中的突变来量化癌症细胞分裂历史的框架，并揭示了细胞分裂与癌症逶迤智力之间的关联，为癌症征询和临床颐养提供了新的念念路。

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02078-5

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