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两例脑膜和谐病例见证德曲妥珠单抗治疗权贵疗效
撰文 | Lily
乳腺癌是巨匠女性最为常见的恶性。2022年，巨匠乳腺癌新发病例230万例，死一火67万例[1]，严重要挟女性健康。脑膜和谐（LM）是和谐性乳腺癌的严重并发症之一，患者的中位总糊口期（OS）仅时常仅为3-4个月[2]。与此同期，由于预后极差，LM患者鲜被纳入大型前瞻性脑和谐（BM）酌量，以致针对该群体的治疗决策仍枯竭富裕的循证医学依据。
连年来，新式抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在乳腺癌治疗畛域频传喜讯，在乳腺癌脑和谐治疗畛域亦取得高大打破。近日，两篇病例报谈文件[3，4]永别展示了德曲妥珠单抗在HER2阳性及HER2低抒发乳腺癌脑膜和谐治疗中的私有价值。医学界特整理该文件的精华执行，以飨读者。
病例1：HER2阳性乳腺癌伴LM，德曲妥珠单抗治疗OS达6.8个月
图1 酌量首页截图[3]
38岁女性，因右乳pT2N1mi（sn）浸润性导管癌[SBR分级3级，ER（-），PR（-），HER2（3+），有血管癌栓]于2016年经受右乳切除+同侧前列淋恭维清扫术，缓助化疗（3周期氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺，1周期曲妥珠单抗-多西他赛，序贯6周曲妥珠单抗-紫杉醇）和缓助局部放疗。曲妥珠单抗共计治疗1年。
随访2年后，患者因突发头痛伴疲钝（KPS评分=80%）和吐逆被送至急诊科就诊。脑部MRI示左侧额叶脑膜病变，前额叶、脑桥周围和眼眶周围区域多个线性对比增强的软脑膜病变（图2A）。胸腹部CT未发现远方和谐。立体定向脑活检阐明为LM，其特征与原发性肿瘤一致[ER（-），PR（-），HER2（3+）]。患者经受了针对左额叶病变的立体定向放疗（5×6Gy），随后经受紫杉醇-曲妥珠单抗-帕妥珠单抗治疗。
3个月后，尽管左额叶病变在影像学上出现部分缓解（PR），其他脑膜病变却有所弘扬，同期患者神经系统功能下跌（KPS=50%，出现默契谋害和小脑详尽征）（图2A、B）。腰椎穿刺脑脊液中检测到恶性细胞。患者遂经受密集鞘内打针甲氨蝶呤（一周内打针3次，每次15mg），随后每周鞘内打针曲妥珠单抗（150mg）同期静脉打针帕妥珠单抗治疗。该连合治疗决策带来了脑脊液实足缓解（CR，未发现恶性细胞）和影像学PR。患者神经系统功能得到合手续改善（KPS=80%）（图2B）。
6个月后，LM以微结节面目在大脑、脑干和小脑复发，患者遂经受单药恩好意思曲妥珠单抗（T-DM1）治疗，3周期后仍未见临床-发射学获益（图3C）。因此患者经受了全脑放疗（WBRT，10×3Gy）并连续使用恩好意思曲妥珠单抗，治疗后赢得3.5个月PR。然尔后续患者仍出现了神经功能零落（KPS降至50%）和LM的发射学弘扬，经受图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨连合治疗决策使临床症状倏得改善了1.5个月（KPS进步至60%）。
最终，患者再度出现LM弘扬（图3D）并经受了静脉打针德曲妥珠单抗治疗。3个月后，患者在临床和影像学上达到PR，神经系统症状褂讪（KPS=50%）（图2D）。5.4个月后疾病弘扬，患者在确诊LM后27个月厌世，从运行德曲妥珠单抗治疗起计较，OS为6.8个月。
图2（A）在经受立体定向发射治疗（5×6Gy）及紫杉醇-曲妥珠单抗-帕妥珠单抗治疗后，左额叶病变PR，但其他LM病变弘扬；（B）在经受鞘内打针甲氨蝶呤（3次，每次15mg），随后鞘内打针曲妥珠单抗（150mg）并同期静注帕妥珠单抗治疗后，LM出现弥散性PR；（C）在经受全脑发射治疗（10×3Gy）并同期静注恩好意思曲妥珠单抗治疗后，LM出现弥散性PR；（D）在静注德曲妥珠单抗治疗后，LM出现弥散性PR。
病例2：德曲妥珠单抗治疗HER2低抒发乳腺癌伴LM等多发和谐，合手续缓解12个月
图3 酌量首页截图[4]
44岁女性，确诊右侧多中心IA期非独特类型（NST）浸润性乳腺癌，AG百家乐上头肿瘤分级2级，ER 80%（+），PR 60%（+），HER2（-），Ki67 30%（图4）。患者经受了乳房切除+前列淋恭维切除术，缓助化疗（4周期多西他赛-环磷酰胺），他莫昔芬内分泌治疗，随后经受卵巢功能拦截+依西好意思坦治疗。
图4 组织学切片，包括原发性肿瘤（a、d、g）及和谐灶[髂骨和谐灶（b、e、h）和肝脏和谐灶（c、f、i）]的免疫组化染色，HE染色（a-c）、雌激素受体（d-f）和HER2（g-i），表现评分为2+（g、h）（FISH阴性，未表现）和1+（i）。
首次确诊3年后，患者经髂骨活检阐明骨和谐。在逾越33个月时候里，患者先后经受了多种内分泌治疗和化疗决策，但无弘扬糊口期（PFS）均相对较短：哌柏西利-氟维司群-卵巢功能拦截（PFS=9个月）、卡培他滨（PFS=5个月）、聚乙二醇化脂质体多柔比星（PFS=6个月）、艾立布林（PFS=7个月）、吉西他滨-卡铂（PFS=2个月）、长春瑞滨（PFS=3个月）。
2022年6月，FDG PET/CT示骨骼、肝脏、胸膜和手术乳房区域出现疾病弘扬。肿瘤符号物CA 15–3高达2055kU/L。患者出现左眼内角（皮节V2）和右下巴（皮节V3）麻痹，遂行脑部MRI查验，发现多处小的核心神经系统和谐灶，而且硬脑膜增厚，允洽脑膜和谐的特征。对比增强梯度回波3D T1加权图像上的弥散性、彰着增强的脑膜增厚与软脑膜受累一致（图5）。
图5 基线和随访脑部MRI：基线脑部MRI（上排）表现，在轴位（a）和矢状面（b）对比增强梯度回波3D T1加权图像上，硬脑膜弥散性彰着增厚（橙色箭头所示）。沿大脑镰前后的两个局灶性结节状病变（c，橙色星号）被觉得可能是硬脑膜和谐瘤或脑膜瘤，而小脑蚓部的一个结节状增强病变则为脑和谐瘤（橙色箭头）。在3个月随访脑部MRI中（下排），硬脑膜增厚在轴位（d）和矢状面（e）上从6mm权贵减少到3mm（白色箭头）。硬脑膜结节和小脑蚓部和谐瘤大小褂讪（f，白色箭头）。在6个月随访脑部MRI中疗效保合手褂讪（图未表现）。
患者遂经受德曲妥珠单抗治疗，肇端剂量为标准的5.4mg/kg，由于出现合手续性中性粒细胞减少，剂量从第三剂运行降至4.4mg/kg。经过近12个月、共计17个周期治疗，患者CNS和谐灶出现PR，脑膜厚度权贵减小（图5），治疗连续。在第6、10和13个周期后MRI阐明BM未弘扬，神经系统症状得到缓解。在第16个周期后，新发现2个毫米级脑部病灶，现在正对其进行监测。除了2个通过局部靶向放疗限度的肌肉病灶外，全身病灶飞速消退（图6）。在13个治疗周期后，检测到一些新的肝脏和骨骼病变，现在正行采选性放疗并连续使用德曲妥珠单抗治疗。与德曲妥珠单抗联系的不良事件包括1级疲钝、1级味觉谋害，以及在调整剂量后出现的2级中性粒细胞减少及2级脱发。
图6 18F-FDG PET/CT最大强度投影（MIP）示德曲妥珠单抗治疗前（a）和治疗后（b）的代谢响应。
在整个和谐经过中的3个不同技艺点（初诊、复发时骨和谐、肝和谐）均行肿瘤组织分析（表1）。未检测到现在可靶向的突变，包括BRCA1、BRCA2、HER2或PIK3CA。对2个弘扬性肌肉病变中的1个也进行了活检，效果表现其仍为HER2低抒发情景（2+；FISH阴性）。
表1 不同技艺点的肿瘤组织分析
纪念
综上，这两例临床病例评释为乳腺癌脑膜和谐患者的治疗提供了可贵的告诫。但是，现在的酌量仍存在一定局限性，样本量相对较小，且枯竭大型前瞻性酌量的考据。证据好意思国临床肿瘤学会（ASCO）阅历标准职责组提议，前瞻性查考应纳入包括脑膜和谐在内的核心神经系统和谐患者，以更全面地评估新疗法对核心神经系统的疗效，并优化治疗章程。期待更多大型前瞻性酌量的开展，进一步探索该东谈主群的最好治疗决策，从而提高患者的糊口时候和生活质料，为乳腺癌脑膜和谐的治疗带来新的打破。
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参考文件：
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