设想一下，要是城市的发电厂俄顷停工，通盘城市将堕入黯澹与杂乱。在咱们的躯壳里，线粒体即是这么的“发电厂”，它们负责为细胞提供能量，守护生命的普通运行。但是，当线粒体的“中枢开发”——线粒体DNA（mtDNA）出现故障时，细胞的能量供应就会中断，导致一系列严重的疾病，以致危及生命。
mtDNA的复制依赖于一种叫作念DNA团聚酶γ（POLG）的酶。但是，POLG基因独特容易“出错”——当今已发现逾越300种不同的突变位点与疾病关连。POLG关连疾病是一种遗传性线粒体疾病，时时辞退隐性遗传形式。这意味着，患者的父母时常各自捎带一个POLG突变，但他们我方并不发病，因为单个突变的拷贝不及以激发疾病。但是，当孩子从父母两边各接受一个突变时，就会发病。这种遗传形式使得POLG关连疾病在家眷中可能“悄无声气”地传递，直到有孩子灾难接受了双份突变。
POLG关连疾病虽被归类为荒僻病，但其本色发病率并拒接冷漠。流行病学数据流露，该病发病率约为1-2/10万，而在某些存在基因突变蚁集的特定东说念主群或地区，发病率可能显贵升高。天然从统计学角度看属于小概率事件，但该病对患者家庭形成的背负极为千里重，尤其当累及儿童时，常导致严重健康损害乃至夭殇。2025年3月，卢森堡王室Frederik王子因该病早逝的案例，激发各人媒体芜俚眷注。由于POLG基因突变的种种性和遗传形式的复杂性，当今临床上尚无有用的诊疗妙技。
近日，瑞典哥德堡大学的Maria Falkenberg、Claes M. Gustafsson与好意思国生物本事公司Pretzel Therapeutics的Simon Giroux息争在Nature上发表了文章Small molecules restore mutant mitochondrial DNA polymerase activit。他们告捷开发出一种名为PZL-A的小分子化合物，该化合物通过一种新颖的作用机制，好像芜俚“建树”多种POLG基因突变，从而归附线粒体DNA（mtDNA）的复制功能。这一发现为诊疗与POLG基因关连的疾病提供了新的但愿。
传统上，小分子药物时时被筹办用来扼制酶的活性。但是，PZL-A却始创了一个全新的想路——它通过接续到POLG的特定位点，匡助功能受损的酶归附功能。这是科学家们初次告捷诳骗小分子“建树”一个败坏的DNA复制酶，使其再行得回活性。这一策略的告捷为其他因基因突变导致的遗传性疾病提供了新想路，ag百家乐积分展现了小分子药物在临床疾病诊疗中的普遍后劲。
更令东说念主兴盛的是，PZL-A通过与POLG的一个特别位点接续，这个位点险些不受大普遍致病突变的影响。因此，PZL-A好像适用于多种不同的POLG突变，尤其是两个不同的“杂合突变”患者，为病东说念主带来但愿。
为了认知PZL-A是如何使命的，科学家们使用了冷冻电镜（cryo-EM）本事，领悟了PZL-A与POLG复合物的三维结构。连络发现，PZL-A是一个“分子沉稳剂”，插入POLG的特定“口袋”中，沉稳了突变酶的构象，使其再行得回复制mtDNA的才气。这一发现不仅论说了PZL-A的作用旨趣，还为开发更高效的靶向药物提供了重要的结构基础。
PZL-A的发现不仅为POLG关连疾病带来了但愿，还可能为其他与线粒体功能报复关连的疾病（如神经退行性疾病、代谢抽象征等）提供新的诊疗想路。将来，科学家们将进一步探索PZL-A的临床应用，并连络其在防护mtDNA挫伤和虚弱中的作用。
回想近百年历史，1931年，Dr. Bernard Alpers初次报说念了该疾病的临床病例，使其矜重插足医学界的视线；六十年后，1994年，Dr. Robert K. Naviaux揭示了POLG基因点突变是导致疾病发生的重要机制，从而鼓吹该界限迈入分子会诊期间。如今，2025年，PZL-A的冲破性发风物征着这一界限开启了精确诊疗的新篇章。PZL-A不仅为POLG关连疾病患者带来了新的但愿，也为通盘线粒体疾病界限开辟了全新的连络看法。跟着连络真切，PZL-A有望成为首个针对POLG关连疾病的有用诊疗药物，为各人无数患者过头家庭带来福音，同期也为线粒体医学的将来发展奠定了紧要基石。
值得一提的是，这项冲破性使命的第二作家朱雪峰教会近期已全职归国，矜重加盟华北理工大学基础医学院并担任院长一职。当今，他正牵头筹建线粒体医学连络中心，勤苦于鼓吹线粒体疾病诊疗的真切连络与临床回荡。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08856-9
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