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*仅供医学专科东谈主士阅读参考ag百家乐苹果app 胰高血糖素（glucagon，GCG）是由胰岛α细胞分泌的多肽激素，主要通过激活GCG受体升高血糖，保管血糖稳态。连年来，GCG在代谢疾病畛域的后劲受到眷注，尤其是与胰高糖素样肽-1（GLP-1）同一开发的双靶点或多靶点首肯剂，成为、痴肥及代谢关联疾病治疗的枢纽标的。更枢纽的是，GCG受体主要在肝脏抒发，其激活展示出改善肝脏纤维化的作用，为临床肝脏疾病提供了潜在责罚标的。 代谢非常与脂肪肝的关系何如？脂肪肝是否是代谢性疾病？ GCG/GLP-1双受体首肯剂开发代谢功能艰难关联脂肪性肝炎顺应症的前程何如？ 为何代谢关联性疾病的临床管束需要敬爱跨学科合作？ 带着这些问题，咱们采访了医学院附庸第一东谈主民病院内分泌代谢科彭永德阐明注解，以及上海交通大学医学院附庸仁济病院消化内科茅益民阐明注解，请他们折柳从内分泌代谢科和消化科的角度，为咱们解析代谢性疾病与脂肪肝的关系、GCG/GLP-1双受体首肯剂在脂肪肝畛域的最新规划进展和愚弄前程，并进展跨学科合作在代谢性疾病临床管束中的枢纽价值。 在精彩内容张开之前，两位行家特为医学同谈们奉上新春的致意与祝颂。新的一年，愿人人在医学的谈路上不竭雕塑前行，为患者健康添砖加瓦，得益满满的成立与幸福！  茅益民阐明注解 连年来，非乙醇性脂肪性肝病（NAFLD）被再行定名为代谢关联脂肪性肝病（MAFLD），这一变化突显了脂肪肝与代谢非常的密切规划[1]。MAFLD与糖尿病之间的关联尤为显贵。在临床推论中，好多MAFLD患者率先仅因肝脏病变就诊于消化科，但若未能得到灵验适度，时常在数年后被诊断为糖尿病。因此，脂肪肝与糖尿病之间存在“鸡与蛋”的关系，指示二者相互影响、互为因果。 MAFLD不仅奉陪代谢概述征，还具有其独到的肝脏病变特征。从疾病谱来看，MAFLD的表现神情千般，包括代谢关联性脂肪肝相称关联纤维化和肝硬化。当脂肪肝进展为肝脏炎症时，肝脏炎症会运行纤维化流程，显贵增多患者发展为肝硬化的风险。此外，若MAFLD患者同期存在进延期肝纤维化，其全因死亡率和肝脏关联死亡风险将显贵升高[1]。 由此可见，脂肪肝不仅是一个肝脏疾病，更是一种代谢性疾病。其病理生理流程触及肝脏病变与代谢非常的相互作用，指示在临床管束中需从多维度进行概述干预。  茅益民阐明注解 当今我国尚未有针对脂肪肝的新药获批上市。好意思国食物药品监督管束局（FDA）于昨年批准了一款机制为甲状腺素β受体首肯剂的新药，用于脂肪性肝病的治疗[2]，但其对肝纤维化的疗效仍不尽如东谈主意。这标明脂肪肝新药的研发仍是肝脏疾病畛域中最热门且亟待冲破的标的。 当今，脂肪肝新药的研发管线涵盖了多种靶点，包括脂肪从新合成、胰岛素遏抑、胆汁酸合成、炎症和纤维化等。然而，连年来公布的多项规划终结表示，好多针对脂肪肝的新药研发均以失败告终[3]。一个枢纽原因在于，脂肪肝是一种全身性系统性炎症景象，其病理机制复杂，触及多条通路和多种身分。因此，试图通过单一靶点药物责罚悉数问题显得尤为艰苦。 连年来，脂肪肝新药研发的趋势缓缓出现一些鼎新。一方面，针对代谢芜杂的药物，尤其是GLP-1受体首肯剂等糖尿病和痴肥治疗药物，正在积极探索对脂肪肝的治疗。另一方面，双靶点或多靶点药物的研发也备受眷注。举例，GCG/GLP-1双受体首肯剂正在开发中，这类药物通过同期作用于多个靶点，有望更全面地改善脂肪肝的病理生理流程。 总体而言，脂肪肝新药的研发仍面对诸多挑战，但跟着对疾病机制的长远畅通和多靶点药物的不断探索，将来有望为脂肪肝患者带来更灵验的治疗选拔。  彭永德阐明注解 GLP-1受体首肯剂自上市以来已近20年，其发展历程从率先的短效药物，慢慢过渡到长效药物，举例每周仅需给药一次，但大部分仍然是单靶点作用的药物[4]。连年来，GCG与GLP-1同一的双受体首肯剂，已成为代谢疾病药物开发的热门畛域。GCG/GLP-1双受体首肯剂，顾名想义，不错同期激活GCG受体和GLP-1受体。在往时，GCG的主要作用被以为是升高血糖，这是基于其生理功能的传统判辨。然而，跟着基础规划和临床规划的不断长远，咱们发现GCG受体与GLP-1受体首肯剂的同一愚弄不仅能对消单纯GCG受体首肯所引起的血糖升高效应，还能为代谢非常患者带来糖代谢和脂代谢等多方面的概述改善，并对脂肪肝相称关联的肝脏纤维化展现出明确的治疗获益[5,6]。 一项在代谢关联脂肪性肝炎（MASH）小鼠模子中进行的规划，旨在评估GCG/GLP-1双受体首肯剂改善肝脏纤维化的作用。该规划使用GCG/GLP-1双受体首肯剂抓续6周，评估肝内纤维化等情况。纤维化通过肝脏α平滑肌首肯卵白（α-SMA）的总含量来评估[5]，α-SMA是肝星状细胞激活的枢纽记号。规划终结标明，在MASH小鼠模子中，GCG/GLP-1双受体首肯剂显贵裁汰了肝纤维化进度。具体表现为：肝脏胶原卵白含量裁汰、α-SMA和天狼星红染色（PSR）减少、羟脯氨酸水平着落，以及与炎症和纤维化关联的基因抒发下调。与GLP-1受体首肯剂比拟，GCG/GLP-1双受体首肯剂在改善肝纤维化方面表现出更好的效果。这标明GCG/GLP-1双受体首肯剂大致改善肝脏纤维化，可能会成为MASH的潜在治疗药物。 另一项在经活检证据的饮食指点痴肥小鼠模子（DIO-NASH）中进行的规划，雷同赢得了积极的效果。该规划使用GCG/GLP-1双受体首肯剂抓续12周，终结标明，GCG/GLP-1双受体首肯剂治疗可著裁汰炎症记号物和纤维化记号物的含量。与治疗前比拟，低剂量和高剂量GCG/GLP-1双受体首肯剂治疗组的代谢关联脂肪性肝病（MAFLD）行径评分（NAS）折柳裁汰了32%和61%，纤维化阶段至少裁汰1级，而对照组无改善[6]。  茅益民阐明注解 在代谢疾病畛域，作用于GCG受体和GLP-1受体双靶点药物也曾处于研发流程中，并已赢得显贵进展。其中，国内研发进展最快的玛仕度肽，已在糖尿病和痴肥治疗畛域完成了Ⅲ期临床检会，并赢得了令东谈主瞩意见终结。这标明玛仕度肽有望在近期获批用于糖尿病和痴肥的顺应症，成为国内首个获批的GCG/GLP-1双靶点药物。 与此同期，针对脂肪肝这一尚未被称心的临床需求，双靶点药物的研发也在积极布局中。脂肪肝动作一种复杂的代谢性疾病，当今尚无殊效药物获批，ag百家乐稳赢打法这为关联药物的研发提供了开阔的空间。鉴于玛仕度肽在糖尿病和痴肥治疗中的细密表现，其在脂肪肝畛域的愚弄前程也备受期待。将来，跟着更多针对脂肪肝的临床检会开展，这类双靶点药物有望为脂肪肝患者带来新的治疗选拔，填补刻下治疗畛域的空缺。  彭永德阐明注解 动物规划表示，GCG/GLP-1双受体首肯剂大致显贵减少肝脏脂肪千里积，减弱肝脏炎症和肝脏纤维化。在临床规划中，GCG/GLP-1双受体首肯剂减弱体重和减少肝脏脂肪千里积的作用也得到了考据。 玛仕度肽动作GCG/GLP-1双受体首肯剂，结合了GCG和GLP-1这两个靶点的上风，在浩荡临床规划中展现了显贵、优异的减重、降糖效果[7]。此外，咱们格外聚焦于玛仕度肽独到的肝脏保护作用，这是区别于单一GLP-1靶点药物的枢纽特征。 GCG受体在肝细胞上有丰富的抒发，而GLP-1受体并未在肝细胞中抒发[5]。玛仕度肽的GCG受体首肯部分不错平直作用于肝脏，通过遏制肝星状细胞活化、退换肝脏脂代谢等机制，减弱肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。凭借其独到的双靶点作用机制和显贵的临床疗效，玛仕度肽在痴肥及关联代谢性疾病的治疗中展现出开阔的愚弄前程。 跟着全球痴肥及关联代谢性疾病患病率的抓续高涨，中国雷同面对着这一严峻的环球卫生挑战，对灵验治疗药物的需求也日益遑急。然而，当今针对MAFLD的治疗药物选拔有限，大大齐药物仅通过改善代谢、减弱体重或退换血脂来辗转阐述作用。如前所述，玛仕度肽大致平直作用于肝脏，阐述减少肝脏脂肪堆积、改善炎症和纤维化的作用。咱们期待玛仕度肽大致尽快上市，为中国的痴肥和代谢性疾病患者带来新的治疗选拔，改善他们的活命质地。同期，也期待将来有更多GCG/GLP-1双受体首肯剂在痴肥相称关联代谢性疾病的临床规划开展，造福更多患者。 茅益民阐明注解 对于GCG/GLP-1双靶点药物在脂肪肝畛域的开发前程，我抓严慎乐不雅的作风。从临床前规划来看，这类双靶点药物已表示出对肝脏的显贵获益。GCG受体在肝脏中抒发丰富，这为药物在肝脏阐述作用提供了生物学基础，也与近期涌现的早期临床数据相一致。 举例，我最近眷注到一篇对于GCG/GLP-1双靶点药物在肝硬化患者中的药代能源学规划。终结表示，即使在脂肪肝引起的肝硬化患者中，其药代能源学特征与健康东谈主群相似。具体而言，对于Child-Pugh A级的肝硬化患者，药物的接收、代谢、分散和排泄流程并未受到显贵影响，这标明该类药物在肝功能受损的患者中仍具有细密的耐受性[8]。 此外，前期临床规划还指示，GCG/GLP-1双靶点药物不仅能显贵裁汰肝功能意见如天门冬氨酸氨基滚动酶（ALT）和（AST），还能减少肝脏脂肪含量，并显贵改善与炎症和纤维化关联的生物记号物。这些数据进一步支援了这类药物在脂肪肝治疗中的潜在价值[5]。 尽管如斯，鉴于脂肪肝的复杂性和临床需求的遑急性，咱们仍需保抓严慎作风。但愿在后续的临床检会中，GCG/GLP-1双靶点药物大致进一步考据其疗效和安全性，真是终结咱们在前期规划中的预期，为脂肪肝患者带来切实的治疗获益。  彭永德阐明注解 代谢性疾病触及多个学科畛域，以MAFLD为例，其虽表现为肝脏病变，但实质上源于代谢芜杂，包括肝脏脂质代谢芜杂、脂肪千里积以及继发的炎症、再生和纤维化等一系列病理生理更正。因此，治疗此类疾病需要多学科配合，而非单一科室的颓唐玩忽。 从内分泌科的角度，主要任务是改良代谢非常，包括适度痴肥、退换血脂、管束血糖等，以实现各技俩的的达标。然而，对于部分患者，尤其是存在肝功能损害、彰着肝纤维化、肝硬化以至肝功能不全的情况，消化科大夫的参与弗成或缺。在概述管控代谢的基础上，消化科大夫可从护肝、改善肝脏病理生理机制、改善肝功能不全等方面阐述专科上风，减少患者进展性肝病的发生，以至裁汰肝短缺或肝癌的风险。 此外，部分患者可能进一步发展为肝细胞癌，这时还需与肝胆外科详细联动，通过早期筛查和实时治疗，裁汰肝病关联死亡率。这种从上游病因干预、中游病理生理改善到下贱并发症管束的全程多学科合作模式，是刻下代谢性疾病管束的枢纽趋势。 多学科合作应劝诱疾病管束的全流程，而非仅在单一科室无法处理时才运行。因此，咱们命令重大患者和医务责任者设立多学科配合的理念，意志到痴肥及关联代谢性疾病并非在单一科室大致十足责罚，而是需要多学科团队的共同发奋，以实现最好的治疗效果和患者预后。 茅益民阐明注解 早在20年前，上海市脂肪性肝病诊治规划中心设备之初，咱们就已开启了多学科配合管束脂肪肝患者的探索之路。咱们深知，脂肪肝患者不仅存在肝脏受损，还常伴有多重肝外并发症，如代谢概述征、动脉粥样硬化风险增多以及慢性肾脏病（CKD）风险高涨等。那时，消化科、内分泌科、康复科和养分科等多个学科共同参与脂肪肝患者的诊治，为患者开具三张处方：药物处方、养分处方和通顺处方。这种模式虽在刻下锋未被冠以多学科诊断（MDT）之名，但其实质已与MDT理念高度契合。因此，上海市脂肪性肝病诊治规划中心的多学科配合管束模式应时而生，旨在全面玩忽脂肪肝的复杂病理特征相称无为影响。 如今，MDT理念已无为提高，脂肪肝的复杂性愈发突显，其不仅累及肝脏，更触及诸多肝外并发症。因此，多学科合作的枢纽性不言而谕。然而，每家病院的推行情况各有不同，多学科合作模式也需因地制宜。咱们应左证各病院的资源、专科上风及患者需求，有计划最顺应的配合形状，以实现对脂肪肝患者的高效管束。总之，内分泌科、消化肝病科以相称他关联学科之间的详细合作，对于改善脂肪肝患者的预后至关枢纽。 行家简介 彭永德 阐明注解 医学博士、主任医师、阐明注解、博士生导师 上海交通大学医学院附庸第一东谈主民病院内分泌代谢科学科主任、甲状腺疾病诊疗中心主任、骨质疏松症同一诊疗中心主任 长三角糖尿病定约主席中华医学会内分泌学分会副主任委员、基础学组组长 上海市医学会内分泌分会前任主任委员 中国老年保健医学规划会老年内分泌与代谢病分会副主任委员 中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委 《上海医学》及《Current Medicine》副主编 2004年获莳植部科技跳跃一等奖 行家简介  茅益民 阐明注解 上海交通大学医学院附庸仁济病院消化内科主任医师，二级阐明注解，博士生导师； 上海市脂肪性肝病诊治规划中心主任； 中国药物性肝毁伤专科收罗平台“HepaTox”独创东谈主； 国度科技部“十一五”、“十二五”、“十三五”首要专项课题首席行家； 国外医学组织理事会（CIOMS）药物性肝毁伤责任组国外委员； 欧洲DILI前瞻队伍规划国外配合构成员； 中华医学会肝病学分会脂肪肝和乙醇性肝病学组参谋人； 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组组长； 中国医药生物工夫协会药物性肝毁伤防治工夫专科委员会主任委员； 中国毒理学会临床毒理分会副主任委员； 上海医学会肝病专科分会前任主任委员； 上海医学会理事 参考文件： [1]中华医学会肝病学分会. 代谢关联（非乙醇性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(5):418-434. [2]FDA news release. (2024, March 14). FDA Approves First Treatment for Patients with Liver Scarring Due to Fatty Liver Disease. FDA. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-patients-liver-scarring-due-fatty-liver-disease [3]Parola M, Pinzani M. Liver fibrosis in NAFLD/NASH: from pathophysiology towards diagnostic and therapeutic strategies. Mol Aspects Med. 2024;95:101231. doi:10.1016/j.mam.2023.101231 [4]潘琦, 郭立新. 胰高糖素样肽-1受体首肯剂的发展历程和临床愚弄进展 [J] . 中华糖尿病杂志, 2022, 14(12) : 1355-1363. [5]Boland ML, Laker RC, Mather K, et al. Resolution of NASH and hepatic fibrosis by the GLP-1R/GcgR dual-agonist Cotadutide via modulating mitochondrial function and lipogenesis. Nat Metab. 2020;2(5):413-431. [6]Nestor JJ, Parkes D, Feigh M, Suschak JJ, Harris MS. Effects of ALT-801, a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in a translational mouse model of non-alcoholic steatohepatitis. Sci Rep. 2022;12(1):6666. Published 2022 Apr 23. [7]LINONG JI, et al). Diabetes 14 June 2024; 73 (Supplement_1): 1856–LB [8]Lawitz EJ, Fraessdorf M, Neff GW, et al. Efficacy, tolerability and pharmacokinetics of survodutide, a glucagon/glucagon-like peptide-1 receptor dual agonist, in cirrhosis. J Hepatol. 2024;81(5):837-846. doi:10.1016/j.jhep.2024.06.003 “此文仅用于向医疗卫生专科东谈主士提供科学信息，不代表平台态度”
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