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编者按：染色体不解析性（CIN）是癌细胞的一个遍及特征，这一特点不仅驱动了的异质性和进化，也成为了其特有的时弊。然则，尽管这一特点在癌症生物学中具有关键敬爱，其在临床调理中的应用后劲尚未得到充分开荒。近期，来自Volastra Therapeutics的盘考团队在《当然-通信》（

Nature Communications）发表盘考论文，开荒了一种靶向小分子阻扰剂VLS-1272，为针对CIN的新式抗癌战术提供了关键的表面依据和调理器具。在该论文中， 药明康德为盘考团队提供了体内药理分析行状。

KIF18A：调理潜在靶点

在细胞分裂进程中，遗传物资的精准分离对生物体的糊口至关关键。然则，染色体分离荒诞会导致遗传物资分拨不均，这种现象被称为染色体不解析性（CIN）。CIN在大遍及东谈主类癌症中遍及存在，与多种和血液肿瘤的发生发展密切关系。具体而言，CIN不仅增多了肿瘤的异质性，还可能导致肿瘤对尺度调理药物产生耐药性，并促进癌症的滚动进度。因此，开荒针对CIN的调理战术具有关键的临床敬爱，不仅有望延长患者的糊口期，还可能通过克服药物耐药性为癌症调理带来等闲的益处。

在这项盘登第，盘考东谈主员欺骗癌症依赖性图谱（DEPMAP）数据库，对细胞系的CIN进行量化并分级。基于这一分析，盘考团队发现，KIF18A在高CIN细胞中透浮现更高的必需性。伙同本盘考的数据以及既往发表的机制盘考和实考字据，KIF18A被缔造为CIN关系癌症的潜在调理靶点。

为了评估CIN细胞对KIF18A的依赖性，盘考东谈主员构建了CIN细胞系模子，况且敲除了KIF18A。实验效率显露，KIF18A缺失显赫阻扰了高CIN细胞的增殖，且这种阻扰作用在高CIN细胞中更为彰着。这一效率与DEPMAP数据库的分析一致，进一步证据了高CIN细胞对KIF18A缺失的高度明锐性。

为了考证这一发现的普适性，盘考东谈主员在乳腺癌细胞系中进行了进一步实验。效率标明，在不同CIN水平的乳腺癌细胞中，裁减KIF18A抒发均能阻扰细胞增殖，且阻扰程度与细胞的CIN基线水平呈正关系。在高CIN水平的乳腺癌细胞中，KIF18A敲低不仅显赫阻扰细胞增殖，还导致G2/M期细胞比例增多。这些数据标明，细胞通过在有丝分裂期停滞来反映KIF18A的缺失。

图片着手： 123RF

为了进一步评估KIF18A在肿瘤滋长中的作用，盘考东谈主员将抒发对照质粒或KIF18A shRNA质粒的肿瘤细胞植入免疫劣势小鼠体内，AG视讯百家乐这些肿瘤细胞折柳接管或不接管强力霉素（Dox）处置。实验效率显露，与植入转染对照质粒的细胞或未接管Dox处置的小鼠比拟，经Dox处置且KIF18A shRNA指示的肿瘤细胞的滋长显赫延长。此外，对肿瘤样本的分析证据了KIF18A的有用敲低。这些体内实验效率标明，CIN肿瘤细胞在体内滋前程程中高度依赖KIF18A，进一步援助了KIF18A行为CIN关系癌症调理靶点的后劲。

VLS-1272：新式KIF18A靶向阻扰剂

为了进一步评估KIF18A行为调理靶点的后劲，盘考东谈主员开荒并启动了一个高通量筛选平台，旨在寻找约略阻扰KIF18A的ATP酶活性的小分子化合物。通过对一个包含5万种类先导化合物的库进行筛选，盘考东谈主员重心针对KIF18A马达结构域（氨基酸1-374）的微管依赖性ATP酶活性进行阻扰剂的筛选。经过多轮药效学和药代能源学性质的优化，最终得回了候选化合物VLS-1272。

▲VLS-1272的分子结构（图片着手：参考而已[1]）

VLS-1272具有一系列优异的特点，包括口服生物利费用高、效用强、非ATP竞争性、微管依赖性以及对KIF18A的高度选定性（相较于其他驱动卵白）。该化合物约略强效阻扰KIF18A的ATP酶活性，并隐藏KIF18A在有丝分裂纺锤体上的滚动，从而导致染色体聚首劣势、指示有丝分裂停滞与细胞逝世。这些作用机制标明，VLS-1272是一种具有后劲的KIF18A靶向阻扰剂，为CIN关系癌症的调理提供了新的标的。

基于在100多种癌细胞系中对VLS-1272的分析效率，VLS-1272展现出对CIN癌细胞的特异性阻扰作用，这一特点显赫区别于其他处于临床开荒阶段的抗有丝分裂药物。在肿瘤异种移植模子中，VLS-1272调理诱发了显赫的有丝分裂劣势，并以剂量依赖的表情阻扰了肿瘤滋长。盘考东谈主员进一步解释，不论是通过遗传学妙技敲低KIF18A，仍是通过药物阻扰其活性，均能有用阻扰肿瘤滋长。这些数据共同揭示了KIF18A阻扰剂在临床调理中的潜在价值。

说七说八，本盘考揭示了KIF18A阻扰剂通过靶向CIN来阻扰肿瘤滋长的新战术。行为一种等闲存在于恶性肿瘤中的特征，CIN通过克隆异质性驱动癌症滚动并加快耐药突变演化。靶向阻扰KIF18A约略选定性拔除具有高水平CIN的肿瘤细胞，防碍其符合性糊口上风，从而减速耐药表型产生。行为一款新式KIF18A阻扰剂，VLS-1272在临床前模子中展示出了显赫的抗癌效用。其私有上风在于不影响T细胞增殖，这为其与免疫搜检点阻扰剂的和解应用提供了可能。预测异日，盘考东谈主员将进一步探索KIF18A阻扰的临床后劲，为CIN关系癌症的调理开辟新的标的。

参考而已：

[1] Phillips, A.F., Zhang, R., Jaffe, M. et al. Targeting chromosomally unstable tumors with a selective KIF18A inhibitor.

Nat Commun16, 307 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-024-55300-z

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