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ag百家乐积分 Cell Stem Cell | 从不能能到可能:李伟/周琪/李治琨/骆不雅正团队解锁哺乳动物单性生殖的密码 发布日期:2024-06-30 20:20    点击次数:135

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在阳光透过斑驳树叶洒在大地的黎明,或是电闪雷鸣震荡夜空的夜晚,动物园的饲养员像往日相似,沿着兽栏逐个张望。当他的意见落在一只熟练的雌性动物身上,不论那是一只灵动的鸟,如故称心的蜥蜴,他的脚步猛地定住了。

笼子里莫得任何雄性的身影,可那雌性动物身旁,竟出现了一窝幼崽!幼崽们睁着圆溜溜、懵懂的眼睛,敬爱详察着这个生分寰球,而饲养员却呆立就地,内心掀翻鲸波怒浪。

这么的风景并非个例。在施行室的精密仪器旁,在动物园的动物围栏中,致使在私东说念主饲养的温馨小窝里,东说念主们一次次见证了这种 “遗迹”。家鸡应允漫步【1】,秃鹫在天外翱翔【2】,科莫多巨蜥阵容倾盆【3】,还有水池里偶尔鸣叫的蛙类【4】,这些雌性个体在莫得雄性伴侣的情况下,凯旋孕育了新人命,这种风景被称作孤雌生殖(parthenogenesis) 。

然则,在庞大展现孤雌生殖能力的物种里,哺乳动物却耐久是个例外。其实,早在 20 世纪 80 年代,科学家们就早先了对哺乳动物孤雌生殖的探索。他们试图构建全母源胚胎,这些胚胎的 DNA 统统来自母亲,莫得一点父本基因的思路。施行室里,这些胚胎被凯旋栽培出来,可一朝移植到母体子宫,就像被施了魔咒,无一例外地罢手发育,最终胎死腹中【5,6】。

科学探索就像一场机要的冒险,总能揭示出引东说念主入胜的进化逻辑。每个基因似乎王人责任着私有的 “做事”,有的基因让生物愈加富厚,足以扞拒冬日的严寒;有的改动生物的毛色,匡助它们奥妙遁藏天敌。20 世纪 90 年代初,科学家在哺乳动物中发现了一类出奇的基因 —— 印章基因 (imprinted genes)【7-9】。普通基因对等地抒发父母两边的遗传信息,而印章基因却很 “苟且”,只从父本或母本一方抒发,另一方则肃静 “隐身”。这一私有机制让哺乳动物的两套基因组不再疏导,后代的平常发育离不开父母两边好意思满的遗传信息,也似乎为哺乳动物无法进行孤雌生殖给出了合理谜底:印章基因凭借私有的抒发样式,关上了单亲衍生的大门。

2004 年,日本科学家 Tomohiro Kono 相称团队的意象,为这一假说提供了有劲支合手。他们就像基因寰球里的 “精密工匠”,精确修改要害印章基因 ——H19 的调控区,凯旋栽培出寰球上第一只孤雌小鼠。这只小鼠的系数 DNA 王人来自母亲,统统不依赖雄性【10】。但这只是是探索的早先。后续施行中,Kono 团队发现,这些孤雌小鼠和普通小鼠比较,有着昭彰相反:它们体重远远低于平常小鼠,何况这个特征陪同一世【11】;更让东说念主骇怪的是,它们的寿命果然比普通小鼠长了28%【12】。这一摧毁性发现抛出了一个真切问题:莫得父亲基因,人命轨迹会发生奈何的改动?莫得父亲的 DNA,是否能让咱们活得更微弱、更遥远?

为了揭开孤雌生殖的机要面纱,咱们不妨把意见转向它的 “对立面”—— 孤雄生殖 (androgenesis) 。孤雄生殖更像是存在于表面中的奇妙构想,在当然界的脊椎动物中,于今还未发现纯雄性衍生的实在案例。这背后有着深档次的生物学原因。卵子不仅提供遗传物资,还为胚胎发育初期提供系数必需物资,卵白质、RNA、启动细胞器等,这些复杂的分子机器是人命肇端的要害。而精子只是微小的遗传信息载体,空泛这些 “启动器用”,无法独自复旧胚胎平常发育。

在哺乳动物施行中,科学家试图通过显微操作构建孤雄胚胎。他们去除卵母细胞的细胞核,注入两枚精子的遗传物资,试图创造 “纯雄性” 受精卵。可这些胚胎的气运比孤雌胚胎更不幸,频频在更早阶段就罢手发育,还伴有严重的发育特殊【13】。这似乎揭示了一个桀黠的生物学事实:在哺乳动物中,孤雄生殖比孤雌生殖愈加难以竣事。

尽管难得重重,中国科学院的科学家们莫得看重。他们将小鼠精子注入去核卵细胞,凯旋栽培出孤雄开头的单倍体胚胎干细胞【14,15】。这些细胞只接受了精子的 DNA,也为基因裁剪绽开了新的大门。以往,科学家无法平直裁剪精子中的印章基因,此次摧毁为异日意象指明了新标的。

那么,裁剪哪些印章基因最有可能竣事孤雄生殖呢?已有利象标明,多个印章基因特殊与胚胎发育问题密致接头,尤其是父源 DNA 的特殊二倍化,无为会导致胚胎早期亏空。不难猜到,孤雄胚胎有两套父本 DNA,这些印章基因区域很可能是扯后腿其平常发育的要害。科学家已知的这些印章区域包括 Nespas、Igf2r、Kcnq1、Peg3、Snrpn 和 Grb10 等。基于此,意象团队在孤雄单倍体胚胎干细胞中逐个拓荒这些印章区域,再将经过基因裁剪的胚胎干细胞与另一枚精子共同注入去核卵细胞,期待摧毁孤雄胚胎的发育瓶颈【16】。

佩戴六个要害印章基因区段拓荒的孤雄小鼠

然则,成果既让东说念主骇怪又困惑。裁剪后的孤雄小鼠降生了,可它们的外形和平常小鼠迥然相异,倒像一只奇怪的小海象:体长独一约三厘米,体格胖乎乎的,看成短小,浮肿严重,无法平常呼吸和行动。更让东说念主痛心的是,这些小鼠降生后 48 小时内就不幸亏空。

这是为什么呢?孤雄小鼠能凯旋降生,似乎证据印章基因裁剪在摧毁发育艰巨上起了作用。但降生后的小鼠严重特殊,AG百家乐有什么窍门最终无法存活,这默示着孤雄生殖背后省略还藏着未被发现的致命扯后腿。

剖解孤雄小鼠后,科学家发现水肿不仅出当今体表,还延长到内脏器官,导致部分器官显贵肿大,比如肝脏,比平常小鼠大了五倍【17】!这一特殊风景让科学家建议假定:孤雄小鼠的亏空省略是因为内脏器官过度推广,压迫胸腔和其他器官,影响了平常生理功能。毕竟,更生哺乳动物的糊口依赖呼吸、哺乳等基本功能,而这些需要饱和的体内空间。

这个假定虽和已有的印章基因功能意象不统统相符,却引发了科学家的探索眷注,鼓吹了第二轮基因裁剪。此次,他们的蓄意不仅是拓荒导致胚胎亏空的印章基因,还扩展到系数可能与胚胎过度滋长接头的区域。经过五轮基因裁剪,波及 19 个不同的印章区段,孤雄小鼠体重耐心下落,内脏器官肿大和水肿等特殊症状早先缓解,最终约 30% 的孤雄小鼠凯旋存活至成年。不外,要竣事好意思满的孤雄生殖,还有一个蹙迫挑战 —— 胎盘。

在之前栽培孤雄小鼠的经由中,科学家不测发现,孤雄胚胎无法发育出平常胎盘。是以,这些小鼠是通过 “四倍体赔偿” 时期转折产生的。该时期应用普通受精卵,出奇贬责使其四倍化,仅为胎盘提供多倍体细胞。这些多倍体细胞与孤雄胚胎细胞连结,为胚胎发育提供了所需的胎盘组织。

为了得回能支合手孤雄小鼠胚胎发育的饱和胎盘,意象团队持续探索,发现孤雄胎盘中某些印章基因抒发特殊。与大无数通过父母 DNA 甲基化区段调控的印章基因不同,这些出奇印章基因 —— 一个包含 72 个 microRNA 的印章区域 (Sfmbt2 - miRNA 簇) ,受到非经典印章机制调控。非经典印章不屈直作用于 DNA,而是作用于密致缠绕 DNA 的组卵白,其甲基化特征也具有亲本特异性【18】。更绝顶的是,非经典印章基因无为在胎盘中展现亲本特异性抒发模式,而非在胎儿中。通过进一步拓荒这些印章基因的抒发,意象东说念主员凯旋构建佩戴 20 个印章区段基因裁剪的孤雄单倍体胚胎干细胞,并将其与精子共同注入去核卵细胞。令东说念主鼎沸的是,这些孤雄胚胎不仅能发育,还凯旋生成了可存活的胎儿和功能好意思满的胎盘。

再来望望降生后的孤雄小鼠,它们和普通小鼠有着显贵不同,尤其是体重增长方面。普通小鼠体重达到 20 克时,孤雄小鼠体要紧约已达 30 克。何况,孤雄小鼠弘扬出更强的探索欲。在旷场施行中,它们无为参加中心区域,这和啮齿类动物民俗沿角落行动的习性违反。道理的是,孤雌小鼠不仅体重增长模式和孤雄小鼠相反 (体重偏小) ,步履上也酿成对比:旷场施行里,孤雌小鼠确凿总沿着角落行动,很少参加中心区域。这种孤雄与孤雌小鼠步履上的 “镜像” 风景,令东说念主咨嗟。

成年的孤雄小鼠(左)和同龄、同性别的野生型对照小鼠

它们的寿命也有昭彰相反。孤雌小鼠寿命较长,而孤雄小鼠寿命仅为普通小鼠的 60%。对孤雌和孤雄小鼠 DNA 甲基化检测发现,孤雌小鼠印章基因甲基化特征和卵子的甲基化模式高度相似,孤雄小鼠则更多保留了精子的甲基化特征。这一发现不仅在大脑、小脑和多种内脏器官的甲基化检测中得到考据,也为领会它们在体重、步履和寿命上的相反提供了新思路。这些相反很可动力于它们体内未统统拓荒的残余基因印章。

孤雄小鼠的意象,为哺乳动物印章基因的酿成相称在单性生殖艰巨中的作用,提供了更合理的证明。拓荒单个印章基因特殊就能凯旋产生孤雌小鼠,但孤雄小鼠施行标明,印章基因的演化蓄意并非平直禁绝单性生殖。骨子上,印章基因和单性生殖的相干更多是转折效应:当体内有两套父本 DNA 时,胚胎频频过度滋长,而这种过度滋长在生物学上不能合手续,最终影响存活。诚然这些特殊的单独效应不致命,但拓荒它们却能产生可存活的个体。

是以,印章基因的作用省略不单是禁绝单性生殖,还和胚胎发育需求密致连结。印章基因调控着母源与父源基因的相互作用,影响胚胎发育,转折决定了孤雄或孤雌小鼠的缔造。这也曾由相宜经典的冲突假说 (conflict hypothesis)【19】。该假说建议,印章基因的演化和生殖艰巨莫得平直关联,而是通过调控胚胎在母体子宫内的发育,匡助胎儿适合有限空间 (值得一提的是,这个假说早在第一个印章基因被发现前就已建议,实在令东说念主钦佩【20】) 。母源印章基因倾向于 “放松” 胎儿体积,以适合有限的子宫空间;父源印章基因则通过 “增大” 胎儿体积,普及后代糊口几率。孤雄与孤雌小鼠在体重、步履和寿命上的镜像相反,恰是父母基因博弈的副居品。由此可见,印章基因的进化不是针对单性生殖,而是通过均衡胚胎发育所需的空间和资源,促进物种糊口。孤雄和孤雌小鼠的意象,不仅为咱们领会哺乳动物单性生殖艰巨提供了新视角,也为探索基因与环境适合的复杂相干提供了难得思路。

注:为便捷阅读,本文将意象中得回的基因裁剪小鼠称为孤雄小鼠。骨子上,鉴于这些小鼠领有来自两位 “父亲” 的基因,准确称号应为 “双父本小鼠”。雷同的,孤雌小鼠准确称号应为 “双母本小鼠”。

该意象以Adult bi-paternal offspring generated through direct modification of imprinted genes in mammals为题于2025年1月28日在Cell Stem Cell刊物在线发表,由中国科学院动物意象所,北京干细胞与再生医学意象院与中山大学合营完成。中国科学院动物意象所李伟、周琪、李治琨与中山大学骆不雅恰是论文共同通信作家。中国科学院动物意象所李治琨、王立宾、王乐韵、孙雪寒、马想楠、赵玉龙,以及中山大学任泽慧是本意象共同第一作家。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.01.005

制版东说念主:十一

参考文件

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