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在阳光透过斑驳树叶洒在大地的黎明，或是电闪雷鸣震荡夜空的夜晚，动物园的饲养员像往日相似，沿着兽栏逐个张望。当他的意见落在一只熟练的雌性动物身上，不论那是一只灵动的鸟，如故称心的蜥蜴，他的脚步猛地定住了。
笼子里莫得任何雄性的身影，可那雌性动物身旁，竟出现了一窝幼崽！幼崽们睁着圆溜溜、懵懂的眼睛，敬爱详察着这个生分寰球，而饲养员却呆立就地，内心掀翻鲸波怒浪。
这么的风景并非个例。在施行室的精密仪器旁，在动物园的动物围栏中，致使在私东说念主饲养的温馨小窝里，东说念主们一次次见证了这种 “遗迹”。家鸡应允漫步【1】，秃鹫在天外翱翔【2】，科莫多巨蜥阵容倾盆【3】，还有水池里偶尔鸣叫的蛙类【4】，这些雌性个体在莫得雄性伴侣的情况下，凯旋孕育了新人命，这种风景被称作孤雌生殖（parthenogenesis） 。
然则，在庞大展现孤雌生殖能力的物种里，哺乳动物却耐久是个例外。其实，早在 20 世纪 80 年代，科学家们就早先了对哺乳动物孤雌生殖的探索。他们试图构建全母源胚胎，这些胚胎的 DNA 统统来自母亲，莫得一点父本基因的思路。施行室里，这些胚胎被凯旋栽培出来，可一朝移植到母体子宫，就像被施了魔咒，无一例外地罢手发育，最终胎死腹中【5,6】。
科学探索就像一场机要的冒险，总能揭示出引东说念主入胜的进化逻辑。每个基因似乎王人责任着私有的 “做事”，有的基因让生物愈加富厚，足以扞拒冬日的严寒；有的改动生物的毛色，匡助它们奥妙遁藏天敌。20 世纪 90 年代初，科学家在哺乳动物中发现了一类出奇的基因 —— 印章基因 （imprinted genes）【7-9】。普通基因对等地抒发父母两边的遗传信息，而印章基因却很 “苟且”，只从父本或母本一方抒发，另一方则肃静 “隐身”。这一私有机制让哺乳动物的两套基因组不再疏导，后代的平常发育离不开父母两边好意思满的遗传信息，也似乎为哺乳动物无法进行孤雌生殖给出了合理谜底：印章基因凭借私有的抒发样式，关上了单亲衍生的大门。
2004 年，日本科学家 Tomohiro Kono 相称团队的意象，为这一假说提供了有劲支合手。他们就像基因寰球里的 “精密工匠”，精确修改要害印章基因 ——H19 的调控区，凯旋栽培出寰球上第一只孤雌小鼠。这只小鼠的系数 DNA 王人来自母亲，统统不依赖雄性【10】。但这只是是探索的早先。后续施行中，Kono 团队发现，这些孤雌小鼠和普通小鼠比较，有着昭彰相反：它们体重远远低于平常小鼠，何况这个特征陪同一世【11】；更让东说念主骇怪的是，它们的寿命果然比普通小鼠长了28%【12】。这一摧毁性发现抛出了一个真切问题：莫得父亲基因，人命轨迹会发生奈何的改动？莫得父亲的 DNA，是否能让咱们活得更微弱、更遥远？
为了揭开孤雌生殖的机要面纱，咱们不妨把意见转向它的 “对立面”—— 孤雄生殖 （androgenesis） 。孤雄生殖更像是存在于表面中的奇妙构想，在当然界的脊椎动物中，于今还未发现纯雄性衍生的实在案例。这背后有着深档次的生物学原因。卵子不仅提供遗传物资，还为胚胎发育初期提供系数必需物资，卵白质、RNA、启动细胞器等，这些复杂的分子机器是人命肇端的要害。而精子只是微小的遗传信息载体，空泛这些 “启动器用”，无法独自复旧胚胎平常发育。
在哺乳动物施行中，科学家试图通过显微操作构建孤雄胚胎。他们去除卵母细胞的细胞核，注入两枚精子的遗传物资，试图创造 “纯雄性” 受精卵。可这些胚胎的气运比孤雌胚胎更不幸，频频在更早阶段就罢手发育，还伴有严重的发育特殊【13】。这似乎揭示了一个桀黠的生物学事实：在哺乳动物中，孤雄生殖比孤雌生殖愈加难以竣事。
尽管难得重重，中国科学院的科学家们莫得看重。他们将小鼠精子注入去核卵细胞，凯旋栽培出孤雄开头的单倍体胚胎干细胞【14,15】。这些细胞只接受了精子的 DNA，也为基因裁剪绽开了新的大门。以往，科学家无法平直裁剪精子中的印章基因，此次摧毁为异日意象指明了新标的。
那么，裁剪哪些印章基因最有可能竣事孤雄生殖呢？已有利象标明，多个印章基因特殊与胚胎发育问题密致接头，尤其是父源 DNA 的特殊二倍化，无为会导致胚胎早期亏空。不难猜到，孤雄胚胎有两套父本 DNA，这些印章基因区域很可能是扯后腿其平常发育的要害。科学家已知的这些印章区域包括 Nespas、Igf2r、Kcnq1、Peg3、Snrpn 和 Grb10 等。基于此，意象团队在孤雄单倍体胚胎干细胞中逐个拓荒这些印章区域，再将经过基因裁剪的胚胎干细胞与另一枚精子共同注入去核卵细胞，期待摧毁孤雄胚胎的发育瓶颈【16】。
佩戴六个要害印章基因区段拓荒的孤雄小鼠
然则，成果既让东说念主骇怪又困惑。裁剪后的孤雄小鼠降生了，可它们的外形和平常小鼠迥然相异，倒像一只奇怪的小海象：体长独一约三厘米，体格胖乎乎的，看成短小，浮肿严重，无法平常呼吸和行动。更让东说念主痛心的是，这些小鼠降生后 48 小时内就不幸亏空。
这是为什么呢？孤雄小鼠能凯旋降生，似乎证据印章基因裁剪在摧毁发育艰巨上起了作用。但降生后的小鼠严重特殊，AG百家乐有什么窍门最终无法存活，这默示着孤雄生殖背后省略还藏着未被发现的致命扯后腿。
剖解孤雄小鼠后，科学家发现水肿不仅出当今体表，还延长到内脏器官，导致部分器官显贵肿大，比如肝脏，比平常小鼠大了五倍【17】！这一特殊风景让科学家建议假定：孤雄小鼠的亏空省略是因为内脏器官过度推广，压迫胸腔和其他器官，影响了平常生理功能。毕竟，更生哺乳动物的糊口依赖呼吸、哺乳等基本功能，而这些需要饱和的体内空间。
这个假定虽和已有的印章基因功能意象不统统相符，却引发了科学家的探索眷注，鼓吹了第二轮基因裁剪。此次，他们的蓄意不仅是拓荒导致胚胎亏空的印章基因，还扩展到系数可能与胚胎过度滋长接头的区域。经过五轮基因裁剪，波及 19 个不同的印章区段，孤雄小鼠体重耐心下落，内脏器官肿大和水肿等特殊症状早先缓解，最终约 30% 的孤雄小鼠凯旋存活至成年。不外，要竣事好意思满的孤雄生殖，还有一个蹙迫挑战 —— 胎盘。
在之前栽培孤雄小鼠的经由中，科学家不测发现，孤雄胚胎无法发育出平常胎盘。是以，这些小鼠是通过 “四倍体赔偿” 时期转折产生的。该时期应用普通受精卵，出奇贬责使其四倍化，仅为胎盘提供多倍体细胞。这些多倍体细胞与孤雄胚胎细胞连结，为胚胎发育提供了所需的胎盘组织。
为了得回能支合手孤雄小鼠胚胎发育的饱和胎盘，意象团队持续探索，发现孤雄胎盘中某些印章基因抒发特殊。与大无数通过父母 DNA 甲基化区段调控的印章基因不同，这些出奇印章基因 —— 一个包含 72 个 microRNA 的印章区域 （Sfmbt2 - miRNA 簇） ，受到非经典印章机制调控。非经典印章不屈直作用于 DNA，而是作用于密致缠绕 DNA 的组卵白，其甲基化特征也具有亲本特异性【18】。更绝顶的是，非经典印章基因无为在胎盘中展现亲本特异性抒发模式，而非在胎儿中。通过进一步拓荒这些印章基因的抒发，意象东说念主员凯旋构建佩戴 20 个印章区段基因裁剪的孤雄单倍体胚胎干细胞，并将其与精子共同注入去核卵细胞。令东说念主鼎沸的是，这些孤雄胚胎不仅能发育，还凯旋生成了可存活的胎儿和功能好意思满的胎盘。
再来望望降生后的孤雄小鼠，它们和普通小鼠有着显贵不同，尤其是体重增长方面。普通小鼠体重达到 20 克时，孤雄小鼠体要紧约已达 30 克。何况，孤雄小鼠弘扬出更强的探索欲。在旷场施行中，它们无为参加中心区域，这和啮齿类动物民俗沿角落行动的习性违反。道理的是，孤雌小鼠不仅体重增长模式和孤雄小鼠相反 （体重偏小） ，步履上也酿成对比：旷场施行里，孤雌小鼠确凿总沿着角落行动，很少参加中心区域。这种孤雄与孤雌小鼠步履上的 “镜像” 风景，令东说念主咨嗟。
成年的孤雄小鼠（左）和同龄、同性别的野生型对照小鼠
它们的寿命也有昭彰相反。孤雌小鼠寿命较长，而孤雄小鼠寿命仅为普通小鼠的 60%。对孤雌和孤雄小鼠 DNA 甲基化检测发现，孤雌小鼠印章基因甲基化特征和卵子的甲基化模式高度相似，孤雄小鼠则更多保留了精子的甲基化特征。这一发现不仅在大脑、小脑和多种内脏器官的甲基化检测中得到考据，也为领会它们在体重、步履和寿命上的相反提供了新思路。这些相反很可动力于它们体内未统统拓荒的残余基因印章。
孤雄小鼠的意象，为哺乳动物印章基因的酿成相称在单性生殖艰巨中的作用，提供了更合理的证明。拓荒单个印章基因特殊就能凯旋产生孤雌小鼠，但孤雄小鼠施行标明，印章基因的演化蓄意并非平直禁绝单性生殖。骨子上，印章基因和单性生殖的相干更多是转折效应：当体内有两套父本 DNA 时，胚胎频频过度滋长，而这种过度滋长在生物学上不能合手续，最终影响存活。诚然这些特殊的单独效应不致命，但拓荒它们却能产生可存活的个体。
是以，印章基因的作用省略不单是禁绝单性生殖，还和胚胎发育需求密致连结。印章基因调控着母源与父源基因的相互作用，影响胚胎发育，转折决定了孤雄或孤雌小鼠的缔造。这也曾由相宜经典的冲突假说 （conflict hypothesis）【19】。该假说建议，印章基因的演化和生殖艰巨莫得平直关联，而是通过调控胚胎在母体子宫内的发育，匡助胎儿适合有限空间 （值得一提的是，这个假说早在第一个印章基因被发现前就已建议，实在令东说念主钦佩【20】） 。母源印章基因倾向于 “放松” 胎儿体积，以适合有限的子宫空间；父源印章基因则通过 “增大” 胎儿体积，普及后代糊口几率。孤雄与孤雌小鼠在体重、步履和寿命上的镜像相反，恰是父母基因博弈的副居品。由此可见，印章基因的进化不是针对单性生殖，而是通过均衡胚胎发育所需的空间和资源，促进物种糊口。孤雄和孤雌小鼠的意象，不仅为咱们领会哺乳动物单性生殖艰巨提供了新视角，也为探索基因与环境适合的复杂相干提供了难得思路。
注：为便捷阅读，本文将意象中得回的基因裁剪小鼠称为孤雄小鼠。骨子上，鉴于这些小鼠领有来自两位 “父亲” 的基因，准确称号应为 “双父本小鼠”。雷同的，孤雌小鼠准确称号应为 “双母本小鼠”。
该意象以Adult bi-paternal offspring generated through direct modification of imprinted genes in mammals为题于2025年1月28日在Cell Stem Cell刊物在线发表，由中国科学院动物意象所，北京干细胞与再生医学意象院与中山大学合营完成。中国科学院动物意象所李伟、周琪、李治琨与中山大学骆不雅恰是论文共同通信作家。中国科学院动物意象所李治琨、王立宾、王乐韵、孙雪寒、马想楠、赵玉龙，以及中山大学任泽慧是本意象共同第一作家。
https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.01.005
制版东说念主：十一
参考文件
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